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MK-3475-170

PrüfplancodeISRCTNEudraCTClinicaltrials.govDRKS
MK-3475-1702015-002406-37NCT02576990

Eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab (MK-3475) bei rezidivierendem oder refraktärem primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (rrPMBCL) oder rezidivierendem oder refraktärem Richter-Syndrom (rrRS)

Status: Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

Bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem primären mediastinalem großen B-Zell-Lymphom (rrPMBCL) oder rezidivierendem oder refraktärem Richer-Syndrom (rrRS):

  1. Ziel bezüglich rrPMBCL: Abschätzung der objektiven Ansprechrate auf Pembrolizumab durch unabhängiges zentrales Review nach den Internationalen-Arbeitsgruppen(IWG)-Response-Kriterien.
  2. Ziel bezüglich rrRS: Abschätzung der objektiven Ansprechrate auf Pembrolizumab durch unabhängiges zentrales Review nach den IWG-Response-Kriterien mit besonderer Betrachtung von RS.

Sekundäre Prüfziele

Bei Patienten mit rrPMBCL oder rrRS:

1. Ziel: Abschätzung der objektiven Ansprechrate auf Pembrolizumab durch Bewertung durch den Untersucher nach den IWG-Response-Kriterien oder IWG mit besonderer Berücksichtigung von RS.

2. Ziel: Bewertung des progressionsfreien Überlebens, der Dauer des Ansprechens und der Krankheitskontrollrate von Pembrolizumab durch unabhängiges zentrales Review und Bewertung durch den Untersucher entsprechend den IWG-Response-Kriterien oder den IWG mit besonderer Berücksichtigung von RS.

3. Ziel: Bestimmung des Gesamtüberlebens mit Pembrolizumab

4. Ziel: Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pembrolizumab.

Diagnose

Primäre mediastinale Große-B-Zellen-Lymphome

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind eine heterogene Gruppe lymphoproliferativer Störungen ausgehend von B-Lymphozyten, T-Lymphozyten oder natürlichen Killerzellen. In den Vereinigten Staaten (US) stellen B-Zelllymphome 80 bis 85% der NHL-Fälle dar. Man schätzt, dass 2015 rund 71.850 Fälle von NHL in den US diagnostiziert werden, wobei es zu rund 19.790 Todesfällen durch diese Erkrankung kam. Das diffuse Große-B-Zelllymphom (DLBCL) ist der häufigste Typus von NHL bei Erwachsenen sowohl in Nordamerika als auch Europa, was 30% bis 40 % der NHL-Fälle ausmacht. Das primäre mediastinale B-Zelllymphom (PMBCL) ist einer bestimmter Untertyp von NHL, der histologisch nicht unterscheidbar sei kann von DLBCL und für 2% bis 3% der Fälle zutreffen kann. Dieser Subtyp tendiert dazu, bei jungen Erwachsenen mit einem Median von 35 Jahren aufzutreten, wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind. Interessanterweise haben Genexpressionsanalysen ergeben, dass das Genexpressionsmuster bei PMBCL dem klassischen Hodgkin-Lymphom ähnlicher ist als DLBCL.

Richter-Syndrom

Nach der Weltgesundheitsklassifizierung für hämatopoetische Tumore von 2008 wird das Richter-Syndrom als Umwandlung von CLL in ein aggressiveres Lymphom definiert. Schätzungsweise 2% bis 10% der CLL-Patienten werden eine Umwandlung in ein aggressiveres Lymphom im Laufe ihrer Erkrankung durchmachen mit einer Transformationsrate von 0,5% bis 1% pro Jahr. Die große Mehrheit dieser Transformationen sind DLBCL, von Transformationen zu HL wird selten berichtet. Die Diagnose wird gestellt, wenn PET/CT-Untersuchungen ergeben, dass Anzeichen und Symptome einer offensichtlich schnell voranschreitenden unterliegenden Erkrankung vorliegen. Ab einem SUV > 5 liegt ein RS nahe, das durch Lymphknotenbiopsie bestätigt werden kann zum Nachweis von DLBCL (oder HL).

Patientenmerkmale

Alter

18-99

Einschlusskriterien

Um zur Teilnahme an der Studie zugelassen zu werden, muss der Patient folgende Kriterien erfüllen:

1. Die Bereitschaft und die Fähigkeit, sein schriftliches Einverständnis für den Versuch zu geben. Der Patient kann auch sein Einverständnis für zukünftige biomedizinische Forschung geben. Der Patient kann aber auch am Hauptversuch teilnehmen, ohne an der späteren biomedizinischen Forschung teilzunehmen.

2. Muss ≥ 18 Jahre alt sein am Tage der Unterzeichnung der Einverständniserklärung

PMBCL:

3. Diagnose von primärem mediastinalem großem B-Zelllymphom entsprechend der WHO-Klassifikation für Neoplasmen des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes (WHO-Kriterien, 2008). Der Patient muss in der Lage sein, einen auswertbaren Kern oder eine Excisionslymphknotenbiopsie zur Stellung der PMBCL-Diagnose aus einer älteren oder frisch erstellten Biopsie zum Zeitpunkt des Screenings zur Verfügung zu stellen. (Ein zentrales Review ist nicht erforderlich für die Aufnahme. Die Aufnahme kann auf Grundlage eines lokalen pathologischen Reviews bezüglich der Diagnose erfolgen.)

4. Der Patient muss ein rezidivierendes oder refraktäres primäres mediastinales B-Zelllymphom haben und ein Rezidiv nach Auto-SCT haben oder kein komplettes oder teilweises Ansprechen auf das Auto-SCT innerhalb von 60 Tagen erreicht haben. Patienten dürfen intervenierende Therapie nach Erhalt des Auto-SCT für ein rezidivierendes oder refraktäres Leiden erhalten haben, wobei dieses nach der letzten Behandlung aufgetreten sein muss.

ODER

Patienten, die für ein Auto-SCT nicht in Frage kommen, müssen wenigstens ≥ 2 Linien früherer Therapie erhalten haben und nicht darauf angesprochen haben oder ein Rezidiv eingetreten sein nach der letzten Behandlungslinie. Bei Patienten, die konsolidierende lokale Radiotherapie nach systemischer Therapie erhalten haben, wird die lokale Radiotherapie nicht als separate Behandlungslinie betrachtet werden.

5. Müssen vorher Rituximab als Teil einer früheren Behandlungslinie bekommen haben.

Richter-Syndrom:

6. Pathologische Diagnose des Richter-Syndroms nach lokalem institutionellem Review, die sich aus einer CLL entwickelt hat.

7. Müssen ein rezidivierendes oder refraktäres Richter-Syndrom aufweisen und wenigstens eine vorhergehende Behandlung bezüglich des RS erhalten haben.

Alle Patienten:

8. Müssen eine radiographisch messbare Erkrankung nach unabhängigem zentralem Review aufweisen, definiert als wenigstens eine Läsion, die akkurat in wenigstens zwei Dimensionen mittels eine geeigneten anatomischen Bildgebungsverfahrens bestimmt werden kann (CT-Scan oder MRT). Die Läsion muss wenigstens einen Durchmesser von > 15 mm aufweisen.

9. Nach dem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale muss ein Performance Status von 0 oder 1 vorliegen.

10. Die Lebenserwartung muss > 3 Monate betragen.

11. Die Organfunktionen müssen adäquat sein. Alle Laboruntersuchungen bezüglich des Screenings sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. (Patienten können einbezogen werden auf Grundlage von lokalen Laborergebnissen, wenn zentrale Laborergebnisse ausstehen.)

12. Gebärfähige Frauen müssen einen negativen Urintest oder einen Serumschwangerschaftstest innerhalb von 72 h vor Erhalt der ersten Studienmedikation vorlegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

13. Gebärfähige Frauen müssen einwilligen, eine adäquate Empfängnisverhütungsmethode zu benutzen. Diese Methode muss über die gesamte Studie und bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation eingehalten werden.

Merke: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der gewöhnliche Lebensstil und die bevorzugte Kontrazeptionsmethode des Patienten ist.

14. Zeugungsfähige Männer müssen einer Empfängnisverhütungsmethode zustimmen. Diese Methode muss über die gesamte Studie bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Studienmedikation eingehalten werden.

Merke: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der gewöhnliche Lebensstil und die bevorzugte Kontrazeptionsmethode des Patienten ist.

Ausschlusskriterien

Der Patient muss von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Patient:

1. gegenwärtig an einer anderen Studie teilnimmt oder in einer Studie teilgenommen hat und ein Studienmedikament oder -Mittel innerhalb der letzten 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Behandlung bekommen hat.

2. Steroidtherapie < 3 Tage vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung bekommt oder irgendeine andere Form einer immunosuppressiven Medikation erhält.

Merke:

a. Der Gebrauch von Kortikosteroiden in der Studie nach Zyklus 1 für das Management von Adverse Events, SAEs und Ereignissen von klinischen Interessen ist erlaubt, wenn es sich um eine Prämedikation für IV gegen Allergien oder Rekationen handelt oder als notwendig für das Wohlergehen des Patienten erachtet wird.

b.Patienten, die eine tägliche Steroidersatztherapie erhalten, sind eine Ausnahme. Tägliche Prednisondosen zwischen 5 und 7,5 mg stellen eine Ersatztherapie dar.

c. Äquivalente Hydrokortisondosen sind auch erlaubt, wenn sie als Ersatztherapie verabreicht werden.

3. Eine vorhergehende monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 hatten oder sich  nicht von einem AE durch Verabreichung einer Substanz 4 Wochen früher erholt haben (d.h. ≤ Grad 1 oder Basislinie).

4. Eine vorhergehende Chemotherapie oder "targeted small molecule" Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder eine Radiotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 erhalten haben oder sich nicht von einem AE nach vorhergehende Verabreichung eines Mittels erholten haben (d.h  ≤ Grad 1 oder Basislinie).

Ausnahme: Patienten mit RS und CLL dürfen Ibrutinib (oder Ähnliches für die Behandlung von CLL) bis zu 7 Tage vor Studientag 1 erhalten haben.

Merke: Wenn der Patient operiert worden ist, muss er sich ausreichend von den Komplikationen des Eingriffs/ der Toxizität erholt haben, bevor die Therapie starten kann.

Merke: Ein Erholungsgrad ≤ 1 von der Toxizität ist zulässig, wenn die Laborkriterien erfüllt werden.

5. Hat zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 5 Jahre erhalten. (Patienten, die vor mehr als 5 Jahren ein Transplantat erhalten haben, sind zugelassen, so lange es keine Symptome von "Graft versus Host Disease (GVHD" gibt.

6. Hat eine zusätzliche Malignität (außer unterliegender CLL bezüglich RS), die voranschreitet oder einer aktiven Behandlung bedarf. Ausnahmen schließen basale Zellkarzinome der Haut, squamöse Zellkarzinome der Haut oder zervikalen in-situ-Krebs ein, die einer möglichen kurativen Therapie unterzogen worden sind.

7. Wenn das ZNS betroffen ist. Patienten, bei denen das ZNS betroffen ist, sind zugelassen, wenn das ZNS-Leiden eine radiographische, zytologische (bezüglich CSF Leiden) und klinische Remission aufweist.

8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren Therapie verlangte (d.h. unter Gebrauch von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikoidersatztherapie gegen Nebennieren- oder Hirnanhangsdrüseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Therapie betrachtet.

9. Eine Pneumonitis-Historie (nicht-infektiös) oder eine akute Pneumonitis, die Steroide erfordert, hat.

10. Eine aktive Infektion hat, die intravenöser systemischer Therapie bedarf.

11. Eine bekannte psychiatrische Störung hat oder Substanzen missbraucht, was zu einer Beeinträchtigung der Zusammenarbeit bezüglich der Anforderungen durch die Studie führen könnte.

12. Schwanger oder stillend ist der erwartet, Vater zu werden innerhalb der Dauer des Projekts oder Versuchs, beginnend beim Vorscreening oder Screeningbesuch bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.

13. Hat zuvor eine Therapie mit anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 oder anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4) Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder irgendein anderer Antikörper oder Medikament, der/das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Kontrollwege Einfluss nimmt) erhalten.

14. Vorliegen einer HIV-Historie.

15. Vorliegen von aktiver Hepatitis B (z.B. HBsAg reaktiv) oder Hepatitis C (z.B. HCV RNA [qualitativ] wurde detektiert).

16. Hat zuvor einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis erhalten.

 

 

Studiendesign

  • Phase II
  • Multizentrisch
  • Prospektiv
  • Einarmig
  • Open Label

Intervention

Schätzungsweise 106 Patienten werden in diesen Versuch aufgenommen werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit von einer fixen Dosis von 200 mg Pembrolizumab zu bewerten, die Q3W verabreicht wird. Dies wird eine Probengröße von schätzungsweise 50 Patienten in der Analysepopulation für PMBCL und schätzungsweise 50 Patienten für RS ergeben bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit, vermutlich werden schätzungsweise 6% der 106 beteiligten Patienten nicht behandelt. Adverse Events werden während des gesamten Versuchs aufgezeichnet und eingeteilt nach Schweregrad entsprechend der Richtlinien aufgezeichnet in den "Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Instituts, Version 4.0. Die Behandlung wird fortgeführt, bis ein Maximum von 35 Dosen von Pembrolizumab pro Patient verabreicht wurde (schätzungsweise 2 Jahre) oder bis ein Voranschreiten der Erkrankung nach Bewertung durch den Untersucher dokumentiert wurde, inakzeptable AEs auftreten, eine interkurrente Krankheit eintritt, die die Fortführung der Behandlung verhindert, der Patient sein Einverständnis widerruft, eine Schwangerschaft eintritt, die Versuchsbehandlung oder die Anforderungen der Prozedur nicht eingehalten werden oder aber administrative Gründe hierfür verantwortlich sind. 

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Merck Sharp & Dohme Corp.

  • Tel. +1 (908) 740-4000

Leiter der klinischen Prüfung

Dr. med. Niels Murawski

Prüfzentren

Klinik I für Innere Medizin

Studienbüro

  • Klinisches Studienzentrum der Klinik I für Innere Medizin Köln

Status

Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. Barbara Eichhorst

Stellvertretender Prüfer

  • Prof. Dr. med. Peter Borchmann
  • Prof. Dr. med. Christian Pallasch

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Dr. med. Armin Tuchscherer

Studienkontakt im Prüfzentrum