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M15-531

PrüfplancodeISRCTNEudraCTClinicaltrials.govDRKS
M15-5312016-001657-41NCT02942290

Dosiseskalationsstudie der Phase 1b zur Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin bei Studienteilnehmern mit nicht vorbehandelten myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit hohem Risiko

Status: Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

- Beurteilung des Sicherheitsprofils und der Pharmakokinetik (PK) von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin

- Bestimmung der empfohlenen Dosis für Phase II (recommendes Phase 2 dose, RPTD) und des Dosierungsschemas von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin

Sekundäre Prüfziele

Sekundäres Ziel der Studie ist die Beurteilung der vorläufigen Daten zur Wirksamkeit anhand folgender Punkte:

- Gesamtansprechrate (Overall Response rate, ORR=Summe der Rate der kompletten Remission (CR) + der partiellen Remission (PR)

- CR-Rate

- Rate der hämatologischen Verbesserung (hematologic improvement, HI, Ansprechen im Hinblick auf Erythrozyten/Thrombozyten/Neutrophilen)

- Rate der Unabhängigkeit der Erythrozytentransfusionen

- Rate der Unabhängigkeit der Thrombozytentransfusionen

- Rate des zytogenetischen Ansprechens

- Rate des Ansprechens im Hinblick auf Knochenmarkblasten

- Dauer bis zur Umwandlung in eine akute myeloische Leukämie

- Ansprechdauer (duration of response, DOR)

- Gesamtüberleben (Overall survival, OS)

- Progressionsfreies Überleben (Progression-free-survival, PFS)

- Dauer bis zur nächsten MDS-Behandlung (time to next MDS Treatment, TTNT)

- Ereignisfreies Überleben (event-free-survival, EFS)

Mögliche explorative Ziele und Endpunkte der Studie sind:

- Translationale Biomarker

- Fragebögen zur Therapiebewertung aus Patientensicht (Patient-reported outcome, PRO)

- Kurzform (short form, SF) 7a zur Fatigue des Patient-Reported         Outcomes Measurement  Information System (PROMIS)

- PROMIS-Kurzform 10a zur körperlichen Leistungsfähigkeit

- Fragebogen zur Lebensqualität der European Organization for Research and Treatment of Cancer Core (EORTC QLQ-C30)

- EuroQoL EQ-5D-5L

 

Diagnose

Myelodysplastische Syndrome (MDS) repräsentieren eine heterogene Gruppe klonaler hämatopoetischer Stammzellstörungen mit signifikanter Morbidität und hoher Mortalität. Diese Syndrome sind gekennzeichnet durch eine ineffektive Hämatopoese, die sich klinisch als Zytopenie und einer variablen Rate zur Umwandlung in akute myelogene Leukämie (AML) zeigt. Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose liegt zwischen 65 und 70 Jahren. Ungefähr 15% der MDS Fälle treten nach Chemotherapie oder Radiotherapie auf, man spricht von behandlungsbezogener MDS. Meylodysplastische Syndrome werden anhand des International Prognostic Scoring System (IPSS) in niedrige, Mittlere-1-, Mittlere-2- und Hochrisikogruppen klassifiziert in Abhängigkeit vom Prozentsatz der Schädigung des Knochenmarks, der Anzahl der Linien mit Zytopenie und von der Knochenmarkszytogenetik. Nach dem IPSS werden MDS-Patienten in zwei Hauptrisikogruppen eingeteilt, niedriges Risiko und höheres Risiko (HR, IPSS Gesamtscore > 1,5). Schätzungsweise die Hälfte (45%) der MDS-Patienten haben Höheres-Risiko-MDS 3-5 und eine mittlere Überlebensrate von weniger als einem Jahr bei bestunterstützender Versorgung.

Patientenmerkmale

Stadium

Patienten mit höherem Risiko myelodysplastischem Syndrom, bislang unbehandelt

Alter

18-99

Einschlusskriterien

 Ein Patient kommt für die Teilnahme an der Studie infrage, wenn alle folgenden Kriterien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats erfüllt sind:

1. Der Patient muss vor Beginn jeglicher Screening- oder studienspezifischen Maßnahmen freiwillig eine Einwilligungserklärung, die von einer unabhängigen Ethikkommission (EK)/einem Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, unterschreiben und datieren.

2. Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein.

3. Der Patient muss eine dokumentierte Diagnose eines nicht vorbehandelten de-novo-MDS haben und folgende Punkte aufweisen: a. Risikokategorie Int-2 oder Hoch nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) (IPSS-Gesamtscore ≥ 1,5)

 

und

b. Vorliegen von ≥ 5 % und < 20% Knochenmarkblasten pro Knochenmarkbioptat/-aspirat beim Screening

4. Der Patient muss beim Performance-Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-Status) einen Score von 2 aufweisen.

5. Der Patient ist kein Kandidat für eine intensive Chemotherapie oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT).

6. Der Patient muss auf Basis der Laborreferenzbereiche die folgenden Laborparameter erfüllen: a. Leukozytenzahl ≤ 10.000/μl

 

Hinweis: Eine Behandlung mit Hydroxycarbamid zur Senkung der Leukozytenzahl ist zulässig, um dieses Einschlusskriterium zu erfüllen. Die Leukozytenzahl sollte ≥ 24 Stunden nach der letzten Gabe des Hydroxycarbamids bestimmt werden. Die letzte Gabe des Hydroxycarbamids sollte nicht ≤ 3 Tage vor der ersten Anwendung von Azacitidin erfolgen.

b. Alaninaminotransferase (ALT) im Serum ≤ 2,5 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN)

c. Aspartataminotransferase (AST) im Serum ≤ 2,5 x ULN

d. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,0 x ULN

Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom dürfen gegebenenfalls eine Bilirubinkonzentration > 2,0 x ULN aufweisen, wenn dies zwischen dem Prüfer und dem AbbVie Therapeutic Area Medical Director (TA MD) abgesprochen wurde.

e. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Min.

 

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab Tag 1 der Studie bis mindestens 30 Tage nach der letzten Anwendung von Venetoclax bzw. 3 Monate nach der letzten Anwendung von Azacitidin mindestens eine der im Prüfplan beschriebenen Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

 

Nicht gebärfähig wird definiert als:

 

a. Alter > 55 Jahre und seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mehr, ohne dass ein anderer medizinischer Grund vorliegt, oder

 

b. Alter ≤ 55 Jahre und seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mehr, ohne dass ein anderer medizinischer Grund vorliegt, UND FSH-Wert > 40 IE/l, oder

 

c. Operativ sterilisiert (beidseitige Ovarektomie, beidseitige Salpingektomie oder Hysterektomie) 8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Schwangerschaftstests ein negatives Ergebnis aufweisen: a. Beim Screening anhand einer Serumprobe innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats und

 

b. Vor der Anwendung des Prüfpräparats mit einer Urinprobe, die an Tag 1 Zyklus 1 entnommen wurde, sofern seit dem Serumschwangerschaftstest bereits > 7 Tage vergangen sind

 

c. Bei zum Zeitpunkt des Screenings nicht gebärfähigen Frauen muss kein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

 

9. Männliche Studienteilnehmer müssen sich einverstanden erklären, ab der ersten Verabreichung der Prüfpräparate bis mindestens 30 Tage nach der letzten Anwendung von Venetoclax bzw. 3 Monate nach der letzten Anwendung von Azacitidin die im Prüfplan vorgegebenen Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausschlusskriterien

 

Ein Patient kommt nicht für eine Teilnahme an der Studie infrage, wenn er eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Der Patient hat eine Vortherapie für MDS erhalten.

Hinweis: Eine frühere unterstützende Versorgung, z. B. Transfusionen oder Wachstumsfaktoren usw., gilt nicht als Vortherapie.

Eine unterstützende Versorgung sollte ≥ 14 Tage vor der ersten Verabreichung der Prüfpräparate ausgesetzt werden.

Der Patient darf orale Kortikosteroide zur Behandlung anderer Erkrankungen als MDS (z. B. Asthma, rheumatoide Arthritis) in einer stabilen täglichen Dosis, die ≤ 10 mg Prednison entspricht, während des Screenings und der Teilnahme an der Studie weiterhin anwenden.

2. Der Patient hat eine Vortherapie mit einem BH3-Mimetikum erhalten.

3. Der Patient weist eine andere Diagnose als ein nicht vorbehandeltes de-novo-MDS mit IPSS-Risikokategorien Int-2 oder Hoch auf, u. a.: a. MDS mit einer Risikokategorie von Int-1 oder Niedrig (IPSS-Gesamtscore < 1,5)

b. Therapiebedingtes MDS (t-MDS)

c. MDS, das sich aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Erkrankung (myeloproliferative neoplasm, MPN) entwickelt hat

d. MDS/MPN, z. B. chronische myelomonozytäre Leukämie (chronic myelomonocytic leukemia, CMML), atypische chronische myeloische Leukämie (CML), juvenile myelomonozytische Leukämie (JMML) und nicht klassifizierbare MDS/MPN

4. Der Patient hat eine allogene HSZT oder Transplantation solider Organe erhalten.

5. Die Anamnese des Patienten ergibt eine aktive maligne Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre vor Studieneintritt, mit folgenden Ausnahmen: a. Angemessen behandeltes oberflächliches Zervixkarzinom („Carcinoma in situ")

 

b. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokal begrenztes Plattenepithelkarzinom der Haut

 

c. Asymptomatisches Prostatakarzinom ohne bekannte metastasierende Erkrankung und ohne Notwendigkeit einer Behandlung

 

6. Der Patient wurde positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet.

 

Hinweis: Ein HIV-Test ist beim Screening nicht erforderlich.

 

7. Der Patient weist eine behandlungsbedürftige chronische aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) auf.

 

8. Der Patient weist Anzeichen für eine oder mehrere andere klinisch signifikante nicht kontrollierte Erkrankungen auf, wie beispielsweise: a. Fortbestehende systemische Infektion (viral, bakteriell oder mykotisch)

 

b. Akute Pneumonie

 

c. Febrile Neutropenie

 

9. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats eine der folgenden Behandlungen erhalten: a. Starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren

 

b. Starke oder mittelstarke CYP3A-Induktoren

 

10. Der Patient hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats Folgendes zu sich genommen: a. Grapefruit oder grapefruithaltige Produkte

 

b. Bitterorangen (einschließlich Bitterorangenmarmelade)

 

c. Sternfrucht

 

11. Der Patient leidet an einem Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die eine enterale Anwendung ausschließt.

 

12. Die Anamnese des Patienten ergibt eine kardiovaskuläre, endokrinologische, hepatische, immunologische, metabolische, neurologische, psychiatrische, pulmonale, renale oder jegliche andere Erkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfers nachteilig auf die Teilnahme an der Studie auswirken oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

 

Hinweis: Im Hinblick auf Patienten, bei denen innerhalb der letzten 6 Monate wegen einer der oben genannten Erkrankungen eine Behandlung notwendig wurde, muss eine Absprache zwischen dem Prüfer und dem AbbVie TA MD erfolgen, bevor eine

 

Entscheidung zur Aufnahme des Patienten mit Zustimmung des AbbVie TA MD getroffen wird.

 

13. Der Patient nimmt gleichzeitig an einer anderen klinischen Prüfung teil.

 

14. Die Patientin ist schwanger oder stillt.

Studiendesign

  • Phase I
  • Multizentrisch
  • Prospektiv
  • Kohorte
  • Open Label

Intervention

 

In dieser offenen Dosiseskalationsstudie der Phase Ib werden die Sicherheit und die Pharmakokinetik von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin bei Studienteilnehmern mit nicht vorbehandelten myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko (HR-MDS) untersucht. Nach der initialen Dosiseskalationphase folgt eine Phase mit erweiterter Kohorte zur Beurteilung der Sicherheit (Sicherheitserweiterungskohorte). Abbildung 1 zeigt eine schematische Darstellung des Studiendesigns. In der Dosiseskalationphase werden etwa 18–24 Teilnehmer aufgenommen; dabei wird als Grundlage für die Entscheidungen über Dosiserhöhungen ein Design mit Bayes-optimalem Intervall (BOIN) angewendet. Zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (maximum tolerated dose, MTD) werden bei jeder Dosiseskalationskohorte die Dosis limitierenden Toxizitäten (dose-limiting toxicities, DLT) beurteilt. In dieser Studie ist der Beobachtungszeitraum zur DLT definiert als der erste Behandlungszyklus (Zyklus 1). Unerwünschte Ereignisse (UE), die nach dem Beobachtungszeitraum zur DLT auftreten, werden ebenfalls geprüft und können bei den Entscheidungen über Dosiserhöhungen berücksichtigt werden. Im Laufe des Beobachtungszeitraums zur DLT während der Dosiseskalationsphase werden Daten zur Pharmakokinetik erhoben. Die MTD dient als Grundlage für die Bestimmung der vorläufigen RPTD.

Zur Bestätigung des Sicherheitsprofils und Untersuchung der Wirksamkeit bei der RPTD werden etwa 20 Studienteilnehmer in eine Sicherheitserweiterungskohorte aufgenommen.

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Abbvie Deutschland GmbH & Co.KG

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. med. Katharina Götze

Prüfzentren

Klinik I für Innere Medizin

Durchführendes Studienzentrum

  • Klinisches Studienzentrum der Klinik I für Innere Medizin Köln

Status

Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. Karl-Anton Kreuzer

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Joanna Schiller

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Dr. med. Janine Böll, geb. Schwamb
  • Dr. med. Birgit Cremer
  • Dr.med. Vangica Galkin geb.Ristovska
  • Valeska Möntenich
  • Prof. Dr. med. Christian Pallasch
  • PD Dr. med. Stephanie Sasse
  • Dr. med. Armin Tuchscherer
  • Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer.-nat. Roland Ullrich
  • Priv.-Doz. Dr. med. Bastian von Tresckow
  • PD Dr. med. Thomas Zander

Studienkontakt im Prüfzentrum