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Studienregister

M15-522

PrüfplancodeISRCTNEudraCTClinicaltrials.govDRKS
M15-5222016-001904-46NCT02966782

Phase-Ib-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Venetoclax als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin bei Studienteilnehmern mit myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko nach Versagen der Behandlung mit hypomethylierenden Substanzen (hypomethylating agents, HMAs)

Status: Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

Studienziel / Fragestellung

Primäres Prüfziel

  • Beurteilung des Sicherheitsprofils und der Pharmakokinetik (PK) von Venetoclax als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin
  • Bestimmung der empholenen Dosis für Phase II (recommended Phase 2 dose, RPTD) und der Dosierungschemata von Venetoclax als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin

Sekundäre Prüfziele

  • Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR= Summe der Rate der kompletten Remission (CR) + der partiellen Remission (PR))
  • CR-Rate
  • Rate der hämatologischen Verbesserung (hematologic improvement, HI: Ansprechen im Hinblick auf Erythrozyten/Thrombozyten /Neutrophilen)
  • Rate der Unabhängigkeit der Erythrozytentransfusionen
  • Rate der Unabhängigkeit der Thrombozytentransfusionen
  • Rate des zytogenetischen Ansprechens
  • Rate des Ansprechens im Hinblick auf Knochenmarkblasten
  • Dauer bis zur Umwandlung in eine akute myeloische Leukämie (AML)
  • Ansprechdauer (duration of Response, DOR)
  • Gesamtüberleben (overall survival, OS)
  • Progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS)
  • Dauer bis zur nächsten MDS-Behandlung (time to next MDS treatment, TTNT)
  • Ereignisfreies Überleben (event-free survival, EFS)

 

Diagnose

Hochrisiko MDS

Patientenmerkmale

Stadium

nach HMA Versagen

Alter

18-99

Einschlusskriterien

Der Patient kommt für die Teilnahme der Studie infrage, wenn alle folgenden Kriterien innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparates erfüllt sind:

1.Der Patient muss vor Beginn jeglicher Screening- oder studienspezifischen Maßnahmen freiwillig eine Einwilligungserklärung, die von einer unabhängigen Ethikkomission (EK) /einenm Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, unterschreiben und datieren.

2.Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein.

3.Beim Patienten muss ein Versagen der Vortherapie mit HMA für HR-MDS als Erstlinientherapie für das MDS vorliegen, wobei ein Versagen der HMAs folgendermaßen definiert wird:

a. Rezidiv nach anfänglichem komplettem oder partiellem Ansprechen oder hämatologischer Verbesserung nach mindestens 6 Zyklen mit Azacitidin bzw. mindestens 4 Zyklen mit Decitabin innerhalb der vergangenen 2 Jahre

oder


b. Kein Erreichen eines kompletten oder partiellen Ansprechens oder einer hämatologischen  Verbesserung nach mindestens 6 Zyklen mit Azacitidin bzw. mindestens 4 Zyklen mit Decitabin innerhalb der vergangenen 2 Jahre
Hinweis: MDS mit hohem Risiko ist definiert als Risikokategorie Int-2 oder Hoch nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) (IPSS-Gesamtscore>1,5).

4. Der Patient muss beim Screening > 5% und < 20% Knochenmarkblasten pro Knochenmarkbioptat/-aspirat aufweisen.

5. Der Patient muss beim Performance-Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-Status) einen Score von < 2 aufweisen.

6. Der Patient muss auf Basis der Laborreferenzbereiche die folgenden Laborparameter erfüllen:

a. Leukozytenzahl < 10.000 Mikroliter

Hinweis: Eine Behandlung mit Hydroxycarbamid zur Senkung der Leukozyten ist zulässig, um dieses Einschlusskriterium zu erfüllen. Die Leukozytenzahl sollte > 24 Stunden nach der letzten Gabe des Hydroxycarbamids bestimmt werden. Die letzte Gabe des Hydroxycarbamids sollte nicht < 3 Tage vor der ersten Anwendung von Azacitidin (falls zutreffend) erfolgen.

b. Alaninaminotransferase (ALT) im Serum < 2,5 x des oberen normalen Grenzwertes (upper limit of normal, ULN)

c.Aspartataminotransferase (AST) im Serum < 2,5 x ULN

d. Gesamtbilirubin im Serum < 2,0 x ULN

Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom dürfen eventuell einen Bilirubinwert > 2,0 x ULN aufweisen, wenn dies zwischen dem Prüfer und dem Therapeutic Area Medical Director (TA MD) von AbbVie abgesprochen wurde.

e. Kreatinin-Clearance > 30 ml/Min.

7. Bei gebärfähigen Patientinnen muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest im Serum und an Tag 1 der Studie ein negativer Schwangerschatftstest im Urin vorliegen. Zudem müssen sie ab Tag 1 der Studie bis mindestens 30 Tage nach der letzten Anwendung von Venetoclax bzw. 3 Monate nach der letzten Anwendung von Azacitidin mindestens eine der im Prüfplan beschriebenen Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Nicht gebärfähig wird definiert als:

a. Alter > 55 Jahre und seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mehr, ohne dass ein anderer medizinscher Grund vorliegt, oder

b. Alter < 55 Jahre und seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mehr, ohne dass ein anderer medizinscher Grund vorliegt, UND FSH-Wert > 40 IE/l, oder

c. Operativ sterilisiert (beidseitige Ovarrektomie, beiseitige Salpingektomie oder Hysterektomie)

8. Gebärfähige Patientinnen müssen bei Schwangerschaftstests ein negatives Ergebnis aufweisen:

a. Beim Screening anhand einer Serumprobe innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Anwendung eines Prüfpräparates und

b. Vor der Anwendung des Prüfpräparates anhand einer Urinprobe, die an Tag 1 Zyklus 1 entnommen wurde, sofern seit dem Serumschwangerschaftstest bereits > 7 Tage vergangen sind

c. Bis zum Zeitpunkt des Screenings nicht gebärfähigen Frauen muss kein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

9. Männliche Patienten müssen sich einverstanden erklären, ab der ersten Verabreichung der Prüfpräparate bis mindestens 30 Tage nach der letzten Anwendung von Venetoclax bzw. 3 Monate nach der letzten Anwendung von Azacitidin die im Prüfplan vorgegebenen Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

   

 

Ausschlusskriterien

Ein Patient kommt nicht für eine Teilnahme an der Studie infrage, wenn er eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Der Patient hat mehr als 1 Vortherapie für MDS erhalten.

Hinweis: Eine frühere unterstützende Versorgung, z.B. Transfusionen oder Wachstumsfaktoren usw., gelten nicht als Vortherapie.

Eine unterstützende Versorgung sollte > 14 Tage vor der ersten Verabreichung der Prüfpräparate ausgesetzt werden.

Der Patient darf orale Kortikosteroide zur Behandlung anderer Erkrankungen als MDS (z.B. Asthma, rheumatoide Arthritis) in einer stabilen täglichen Dosis, die < 10 mg Prednison entspricht, während des Screenings und der Teilnahme an der Studie weiterhin anwenden.

2. Der Patient hat zuvor eine HMA-Therapie für MDS mit niedrigem Risiko mit einer Risikokategorie von Int-1 oder Niedrig (IPSS-Gesamtscore < 1,5) erhalten.

3. Der Patient hat zur Behandlung von MDS andere Arzneimittel als Azacitidin oder Decitabin erhalten.

4. Der Patient hat eine Vortherapie mit einem BH3-Mimetikum erhalten.

5. Der Patient hat ein therapiebedingtes MDS (t-MDS).

6. Der Patient hat ein MDS, das sich aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Erkrankung (myeloproliferative neoplasm, MPN) entwickelt hat.

7. Der Patient hat ein MDS/eine MPN, z.B. chronische myelomonozytäre Leukämie (chronic myelomonocytic leukemia, CMML), atypische chronische myeloische Leukämie (CML), juvenile myelomonozytische Leukämie (JMML) oder nicht klassifizierbare MDS/MPN.

8. Der Patient wurde einer allogenen HSZT oder einer Transplantation solider Organe unterzogen.

9. Die Anamese des Patienten ergibt eine aktive maligne Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre vor Aufnahme in die Studie, mit folgenden Ausnahmen:

a. Angemessen behandeltes oberflächliches Zervixkarzinom  ("Carcinoma in situ")

b. Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokal begrenztes Plattenepithelzellkarzinom der Haut

c. Asymtomatisches Prostatakarzinom ohne bekannte metastasierende Erkrankung und ohne Notwendigkeit einer Behandlung.

10. Der Patient wurde positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet.

Hinweis: Ein HIV-Test ist beim Screening nicht erforderlich.

11. Der Patient weist eine behandlungsbedürftige chronisch aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) auf.

12. Der Patient weist Anzeichen für eine oder mehrere andere klinisch signifikante nicht kontrollierte Erkrankungen auf, wie beispielsweise:

a. Fortbestehende systemische Infektion (viral, bakteriell oder mykotisch)

b. Akute Pneumonie

c. Febrile Neutropenie

13. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparates eine der folgenden Behandlungen erhalten:

a. Starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren

b. Starke oder mittelstarke CYP3A-Induktoren

14. Der Patient hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparates Folgendes zu sich genommen:

a. Grapefruit oder grapefruithaltige Produkte

b. Bitterorangen (einschließlich Bitterorangenmarmelade)

c. Sternfrucht

15. Der Patient leidet an einem Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die eine enterale Anwendung ausschließt.

16. Die Anamnese des Patienten ergibt eine kardiovaskuläre, endokrine, hepatische, immunlogische, metabolische, neurologische, psychiatrische, pulmonale, renale oder jegliche andere Erkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfers nachteilig auf die Teilnahme an der Studie auswirken oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

Hinweis: Im Hinblick auf Patienten, bei denen innerhalb der letzten 6 Monate wegen einer der oben genannten Erkrankungen eine Behandlung notwendig wurde, muss eine Absprache zwischen dem Prüfer und dem TA MD von AbbVie erfolgen, bevor eine Entscheidung zur Aufnahme des Patienten mit Zustimmung des TA MD von AbbVie getroffen wird.

17. Der Patient nimmt gleichzeitig an einer anderen klinischen Prüfung teil.

18. Die Patientin ist schwanger oder stillt.

 

Studiendesign

  • Phase I
  • Multizentrisch
  • Prospektiv
  • Kohorte
  • Open Label

Intervention

Kohorte 1 (Monotherapie):

Behandlungsarm A: 400mg Venetoclax 1x/Tag an Tag 1-28 jedes Zyklus

Behandlungsarm B. 800mg Venetoclax 1x/Tag an Tag 1-28 jedes Zyklus

Kohorte 2  (Kombination mit Azacitidin):

Dosierung 1: Zunächst 100mg 1x/Tag an Tag 1-14 jedes Zyklus

Bei den nachfolgenden Dosen wird die doppelte Dosis von Venetoclax, die in der vorangegangenen Dosiskohorte verabreicht wurde, nicht überschritten. Die Höchstdosis beträgt 400mg 1x /Tag und die Verabreichung erfolgt an Tag 1-14 jedes Zyklus.

Kohorte 3:

Vor Festlegung des Behandlungschema und der Venetoclax-Dosis erfolgt eine Gesamtprüfung von Sicherheit und Wirksamkeit der Kohorten 1 und 2.

Dokumente (passwortgeschützt)

Zuständigkeiten Gesamtstudie

Abbvie Deutschland GmbH & Co.KG

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. med. Katharina Götze

Prüfzentren

Klinik I für Innere Medizin

Studienbüro

  • Klinisches Studienzentrum der Klinik I für Innere Medizin Köln

Status

Aktiv (Rekrutierung geschlossen)

Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum)

Prof. Dr. med. Karl-Anton Kreuzer

Stellvertretender Prüfer

  • Dr. med. Joanna Schiller

Ärztliches Mitglied der Prüfgruppe

  • Dr. med. Janine Böll, geb. Schwamb
  • Dr. med. Birgit Cremer
  • Dr.med. Vangica Galkin geb.Ristovska
  • Valeska Möntenich
  • Prof. Dr. med. Christian Pallasch
  • PD Dr. med. Stephanie Sasse
  • Dr. med. Armin Tuchscherer
  • Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer.-nat. Roland Ullrich
  • Priv.-Doz. Dr. med. Bastian von Tresckow
  • PD Dr. med. Thomas Zander
  • Dr. med. Anja Jühling

Studienkontakt im Prüfzentrum